Commissionato dal giurista napoletano Melchiorre Baldassini all'architetto Antonio da Sangallo il Giovane, assistente di Bramante in Vaticano, Palazzo Baldassini fu costruito tra il 1515 ed il 1518.

Dalla morte di Melchiorre Baldassini, avvenuta nel 1525, diversi locatari e proprietari si succedettero nel corso dei secoli, quando nel 1956 divenne sede ufficiale dell'Istituto.

L'aspetto attuale del Palazzo si deve, infatti, ai restauri eseguiti a seguito dell'acquisto dell'edificio nel 1951 da parte di un gruppo di amici di Luigi Sturzo, che identificarono in Palazzo Baldassini la sede più adatta a raccogliere la sua biblioteca e i suoi scritti.

L'edificio progettato dal Sangallo realizza un modello che soddisfa le esigenze di prestigio sociale e di decoro urbano espresse dall'élite intellettuale attiva a Roma nel XVI secolo.

Impostato su di un lotto rettangolare con i lati minori sui fronti stradali, il Palazzo, di tre piani, ha l'ingresso costituito da un androne voltato a botte.

La facciata dell'edificio prelude a quella di Palazzo Farnese: priva di ordini architettonici, si configura come una nitida parete fortemente inquadrata nel bugnato angolare.

Il cortile presenta tre lati chiusi, mentre il lato di controfaccia si apre al primo piano in un'ariosa loggia. Un fregio a triglifi e metope, con raffigurazioni di simboli legati alla personalità del committente, corre sulla trabeazione dorica del primo ordine di arcate.

Per la decorazione degli interni, Melchiorre Baldassini si avvalse di giovani artisti appena giunti a Roma, che avrebbero costituito, in seguito, la scuola di Raffaello: Giovanni da Udine, Perin del Vaga, Polidoro da Caravaggio e Maturino da Firenze.