Palazzo Baldassini si trova lungo l'antico tracciato romano della Via Recta, che prese il nome attuale di Via delle Coppelle dai fabbricanti o mercanti di "coppelle", sorta di barilotti usati per contenere il vino.
Sotto l'imperatore Augusto, il ministro Agrippa trasformò la via in una strada monumentale. Nerone l'arricchì con terme.

La Via Recta di epoca imperiale successiva circoscriveva un'area quadrata tra lo stadio di Domiziano (Piazza Navona) e il tempio di Adriano.

Gli allineamenti attuali, di epoca medioevale, sostituirono la regolarità del tracciato romano, utilizzando le rovine come fondazioni.
Nella pianta del Bufalini del 1551, Palazzo Baldassini compare nella zona indicata come ortacci, abitata per lo più da artigiani e operai.

Sotto il pontificato di Leone X il nuovo asse viario, che collegava Piazza del Popolo con Palazzo Medici (oggi Palazzo Madama), fece aumentare il suo prestigio all'area che giunse inalterata fino ai giorni nostri.